En Puerto Berrío la actividad económica es la pesca artesanal en el río Magdalena, la ganadería extensiva y la agricultura en menor escala con cultivos de caña, yuca, maíz, y algunos árboles frutales. Anteriormente, la principal fuente de empleo era el transporte de mercancías a través del medio fluvial y ferroviario. No obstante, con la depresión de los ferrocarriles en Antioquia y el deterioro del río Magdalena, la actividad cesó. En Cimitarra la principal actividad económica es la ganadería extensiva, un 92% de su territorio está destinado a esta labor y además cuenta con la producción de leche y quesos para el comercio.

Según el DANE, en su último censo, la principal actividad económica para Cimitarra y Puerto Berrío es la comercial con una participación del 53,12% y 51%, respectivamente. En segundo lugar se encuentran las actividades relacionadas con la prestación de servicios, en las cuales Cimitarra cuenta con un 30,20% y Puerto Berrío con un 30,01%. Los demás porcentajes para los dos municipios se dividen en la producción industrial seguida de actividades económicas de diversa índole.